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【概述】
巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia）是叶酸和/或维生素B12缺乏引起的大细胞性贫血。叶酸、维生素B12参与脱氧核糖核酸（DNA）的合成，故本病是一个全身性疾病，除贫血外，粒细胞巨型变且分叶过多，巨核细胞出发生病变。全身各系统细胞，特别是增殖较快的细胞如粘膜、皮肤细胞也发生病变。可以认为巨幼细胞性贫血是全身病变的的血液学表现。本病在世界各地都可发病，同一国家不同地区发病也有差异。我国内地发病多，平原沿海少，以山西、四川、陕西、河南等地山区农村的发病率较高，最高者占该地区贫血的50%～60%。本病好发于婴幼儿、孕妇、青少年，39岁以下占66.39%，男、女之比为6:3。一般营养性巨幼细胞贫血经过适当治疗可迅速治愈，但是恶性贫血需要终身维持治疗，神经系统症状严重者不易完全恢复。 本病具有的血气枯槁，形神不足，毛悴色夭，四肢不举，以及滑肠、不食等斑点候，属于血虚范畴内狭义的虚损。
【病因】
（一）中医
1、 禀赋不足 因虚致病，父母体虚，胎中失养，喂养失当等因素，为体质不强的主要原因，可使脏腑失健，气血不足，阴阳失调。
2、 饮食不节 谷虚气盛，谷虚气虚，而气血精微来源于饮食。摄入不足是本病的重要病因之一。
3、 饮食偏嗜 饮食单一或偏食气味不合，则可导致营养不足，精气乏源气血无以化生之变。
4、 烦劳过度，损伤五脏 适当的劳作，为人们正常生活以及保持健康所需。
5、 大病久病，失于调理 大病久病之后，邪气过盛，脏所损伤，日久而成虚劳；久病而成虚劳者，随疾病性质的不同，损耗人体的阴血。
（二）西医
1、 维生素B12缺乏的病因存在于
（1）摄入不足 维生素B12存在于动物的蛋白质中，肉类与内脏含量最为丰富，除嗜好素食者外，因摄入不足而致病者比较罕见。
（2）吸收不良 a、内因子缺乏：内因子生成不全（成人型）；内因子缺乏（小儿型）某种疾病或者手术也可导内因子的缺乏。b、小肠疾病：回肠远端病变、回肠切除、回肠炎；口炎性腹泻，寄生虫病；维生素B12拮抗药的应用等。
（3）需要量增加 a、生长期婴幼儿，妊娠期妇女。b、某些疾病如恶性肿瘤、白血病、甲状腺机能亢进、溶血性贫血、感染等均可使需要量大大增加。
（4）排泄增加 肝脏病所致的维生素B12排泄量增加。
（5）代谢障碍
a、维生素 B12合成障碍 如慢性粒细胞白血病。
b、先天性代谢异常 维生素B12合成辅酶产生缺乏。
2、 叶酸缺乏的病因
（1） 摄入不足 偏食，婴儿喂养不当，食物烹调不当，慢性酒精中毒。
（2） 吸收不良 见于吸收不良综合征，盲襻综合征，指肪性腹泻等肠道疾病。
（3） 需要量增加 a、生期长婴儿，妊娠期妇女b、某些疾病如恶性肿瘤，白血病，甲状腺机能亢进，溶血性贫血，感染等均可使需要量大大增加。
（4） 叶酸拮抗剂的应用，抗癫痫药物长期服用亦能抑制叶酸的吸收利用。
【分型】
巨幼细胞性贫血无临床分型
【临床表现】
（一） 症状 贫血是常见症状，发病缓慢，但血红蛋白降至一定临界值时贫血发展速度显著加快，来诊时大多呈现中、重度贫血，头晕、乏困、无力，活动后心慌气短等。
（二） 体征 舌质红、舌乳头萎缩、神经系统表现较轻，末梢神经炎常见，少数病例亦可出现锥体束征，共济失调等。由于营养不良而发生眼睑浮肿，下肢呈压陷性水肿，严重者出现腹腔积液或多浆膜腔积液，黄疸，易感染及出血倾向。少数病例由于髓外造血而发生肝脾肿大 。
（三） 常见并发症
1、 心力衰竭 严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。
2、 出血 血小板减少及其他凝血因子的缺乏，本病出血也不少见。
3、 痛风 严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸增高，引起痛风的发作，但极为罕见。
4、 精神异常 严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者。这可能与维生素B12缺乏有关。
5、 溶血 部分病人可在发病过程中出现溶血（可能与巨大红细胞变形运动障碍有关），加重贫血。
【诊断标准】
（一）详细询问病史 妊娠、饮食、婴儿问养不当、偏食习惯、酒精中毒、胃肠道疾病、常用药物等可引起营养不良的病史。
（二）临床表现
1、贫血症状。
2、消化道症状及舌痛、色红、乳头消失、表面光滑。
3、神经系统症状，如脊髓后侧束变性，表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失。严重的可有平衡失高及步行障碍。变可同时出现周围神经病变及精神忧郁。儿童患者可表现为精神障碍和智力低下。
（三）血象
1、 呈中重度贫血，红细胞形态以大细胞为主（MCW>100fl）,缺乏中央浅染区，可见嗜多色性，嗜碱点彩，豪焦小体、卡玻环。
2、 白细胞数量减少，呈中性粒细胞分叶过多的核左移（5叶者>5%或6叶者>1%）
3、 血小板轻度减少，可见巨型血小板。
（四）骨髓 呈代偿性增生，三系巨幼变，以红系最明显。出现巨幼红细胞，巨幼红细胞>10%,以中晚幼为主，核浆发育不平衡。粒系、巨核系变有巨幼变。
鉴别诊断：
1、 根据病史、临床表现及各种实验检查，诊断本病并不困难，VitB12缺乏和叶酸缺乏在临床上有许多共同之处，但治疗用药不同，血清叶酸和VitB12的测定有助于两者的鉴别。
2、 本病常以消化道症状为首发症状，故易误诊为胃病、慢性胃肠炎、肠梗阻、肠结核等，须与这些病鉴别，只要作血象和骨髓象的检查，鉴别不难。有出血，且伴有全血细胞减少，有的含有少数幼稚细胞者，需与再障、血小板减少性紫癜、白血病、骨髓异常增生综合征等鉴别。
3、 在细胞形态上应注意正常幼红细胞和巨幼红细胞之鉴别，巨幼红细胞和正常幼红细胞之鉴别。
【常规治疗】
巨幼红细胞性贫血属于中医“血虚”、“虚劳”范畴，乃因先天、后天亏虚，轿液生化不足，以致营血亏少，脏器失其濡养，临床以面白舌淡，眩晕心悸，红细胞数、血红蛋白担低于正常最低值为主要表现的虚劳类疾病。中医以辨证论治为主治疗，西医治疗主要以病因治疗，补充叶酸、维生素B12，积极防治并发病为主。 西医治疗 治疗原则首先应积极治疗引起巨幼细胞性贫血的原发病。其次是增加营养，合理调配饮食结构。
1、 病因治疗。西医治疗在于积极治疗病因，补充叶酸及维生素B12，防治并发症等。预防和控制感染，特别是肠道感染。
2、 增加营养，合理调配饮食结构。
3、叶酸缺乏的治疗，口服叶酸5～10mg/次，每日3次，如胃肠反应大，影响叶酸吸收乾，可每日肌注甲酰四氢叶酸钙3～6mg/日直至血象完全恢复正常为止。
4、维生素B12缺乏治疗。
5、并发症的治疗
（1）心力衰竭 应排除其他原因引起的心务衰竭。因本病严重贫血引起的心力衰应输压积红细胞，并同时就用利剂，以防心衰加得。
（2）精神抑郁症 精神抑郁明显者，予多虚平25mg/次，每日3次，口服。
（3）出血 出血严重者 可输血小板，并选用止血药，如安络血 5mg，每日3次，口服。
（4）溶血 本病并发溶血时，应以及时控制巨幼细胞性贫血病情发展、纠正贫血为主。
【预后与转归】
（一） 营养性巨幼红细胞性贫血日趋少见，但仍应注意合理饮食，注意摄取含有叶酸及B12食品，科学烹调，以免破坏营养成分。
（二） 调理：
1、生活调理 预防本病应从改善人群膳食结构及改变生活习惯着手，对易发病个体应提高药物预防意识。
2、饮食调理 a、参枣汤 党参 15g 大枣20枚。加水800ml，文火煮沸40分钟，去渣留枣。每日分2次服食。补中益气、养血补血。
3、菠菜猪肝汤 菠菜150g，猪肝50g，食盐适量。将菠菜洗净，猪肝切片，放入沸水中煮沸数分钟后，加入食盐调味，每日分2次服。养血补血。
（三） 精神调理 劝导患者保持心情愉快，树立战胜疾病的信心，对一些患者有健忘、表情呆滞，甚至精神失常失，要加以爱扶劝导或监护。
【难点与对策】
提高巨幼细胞性贫血诊断率的临床对策： 提高巨幼细胞性贫血诊断率的临床对策：
（1）临床医师提高对本病的重视程度。
（2）详细询问病史：饮食营养、胃肠疾病、用药史、妊娠、婴儿喂养、偏食习惯等以明确有否引起叶酸、VitB12 缺乏的原因。
（3）血象和骨髓象细胞形态表现不典型时要排除部分病人已用叶酸、VitB12 进行过治疗，同时要考虑到维生素B12、叶酸及缺铁共同存在的可能，这时不要断然排除巨幼细胞性贫血的诊断。
（4）对“巨幼细胞性贫血”的治疗过程中，如中西医治疗均不能使贫血改善时，要考虑“巨幼细胞性贫血”的诊断是否成立，此时要警惕难治性大细胞贫血，应放弃无效补充叶酸、维生素B12治疗，寻找原发病，以治疗原发病为主。
【康复指导】
（一）、巨幼细胞性贫血发病缓慢，早期感觉无力，皮肤及粘膜日益苍白，活动时心悸气短，诊断方面要注意询问饮食、营养、妊娠、胃肠病变的病史，了解引起维生素B12、叶酸制乏或减少的原因。
（二）、巨幼细胞性贫血的发病过程中可能突发血红蛋白急速下降，皮肤粘膜黄染，网织细胞增高等急性溶血现象，本属慢性过程的贫血会表现为贫血急速加重，应考虑巨幼样变的红细胞遭破坏发生了溶血，所并发的急性溶血，以适量输血治疗为及时有效的方法。
（三）、脾胃虚弱，吸收功能不良，影响造血物质的吸收和转化是本病发病的主要原因。本病小儿多见，小儿为稚阴稚阳之体，继之不思饮食，进而营养低下而致血虚，形成恶性循环，故在治疗上当以去除病因，调整脾胃，调和阴阳，并强调本病不能仅靠药物，饭菜必须多样。
【研究进展】
（一）中医病因病机研究 中医学认为，本病因营养不足或利用障碍，导致脾胃虚弱，气血生化无源，而气血两虚。血虚不能养心，心主神明，心血虚则神不守舍，可见意识模糊，健忘多梦，甚至谵语、昏迷等；血虚阴伤、阴虚生内热，而见口干渴；心脾亏虚，累及肝肾，肾藏精，主骨生髓，髓通于脑，肾精不足，髓海变虚，见记忆力减退、腰酸等症；肝藏血、主筋，开窍于目，肝血亏虚，血不养筋，目无所养，故手足麻木不仁、头晕、头痛、视物昏花。综上所术，本病病机关键为脾胃弱、气血亏虚。病位在脾、胃，与心、肝、肾虚有密切关系。
（二）西医发病机理研究 黄健教授观察了30例营养性巨幼细胞性贫血患者白细胞碱性磷酸酶（NAP）染色变化。发现患病后 NAP 酶的活性明显降低，认为NAP的活性减低可作为 NMA诊断的条件之一。关于NMA的NAP活性减低的原因，主要是因叶酸和/或VitB12缺乏后DNA合成迟缓，RNA和蛋白质也受不同程度的影响，所以酶的合成也受限制，因此粒细胞减少，NAP活力就减退。
【名医论坛】
黄健等认为，本病发病原因不能单纯用营养物质供应不足来解释。根据《内经》“中焦受气取汁，变化而赤，是谓血”的理论，所以脾胃不但是全身营养物质输送的场所。又是气血生化的源朱，脾胃功能减弱，直接影响血的生成。从调查的154例营养不良性贫血中，表现面色黄、苔白、纳差、脉滑等综合辨症为脾虚者132例；面色苍白、舌淡少苔、脉细等血虚辨证者15例，可见腺胃虚弱，吸收功能不良，影响造血物质的吸收和转化是本病发病的主要原因。所以用健脾法（方为太白洋参、蝎子七、生黄芪、党参、白术、陈皮）改善脾的生血功能以治本，和直接补血法（方为扫帚七、太白米、黄芪、当归、熟地黄、白芍）以治标的方法相结合，共同达到明显提高血红蛋白的疗效，有效率可达90%以上。 倪少华用叶酸 5mg，每日1次；维生素B12100μg,每周1次，肌内注射，“七仙草“中药及归脾汤加减或丸剂治疗本病。认为老年人所表现精血不足，常与其脾胃之气薄弱，消化吸收能力差有很大关系。用归脾汤为主辨证加减，共奏补气、健脾、养血之功，通过调治脾胃入手，开气血生化之源，从而改善老年人胃肠功能，促进营养及造血物质的吸收利用，加之配合西药的应用而奏效更捷。此方法简单、价廉，且远近期疗效差
【成功案例】
国医医案——脾肾两虚，精血不足
国医病案号 9200862
某女，1992年8月13日诊。自觉倦怠乏力、头晕已5、6年，近2月症状加重，纳差心悸，步行无力，需人扶持，夜间咽干，腰酸明显，大便数日一行，面色萎黄无华，舌质淡，光莹裂纹，脉细。确诊为“巨幼细胞性贫血”，经用西药治疗虽减轻，未见显效．
血象：Hb 42g/L, RBC 1.02×1012/L，WBC2.0×109/L，N64%，L36%。此系虚黄。
[辨证] 脾肾两虚,精血不足
[治法] 益精填髓扶中
[方药]康血宁VI+康血宁辅药IX(加减太白洋参、扫帚七、蝎子七、白术等) 3剂后，自觉较舒，纳增，舌淡嫩，脉濡数；原方加党参（或黄芪）、当归益气补血。14剂后，面色较前润泽，精神好转，两膝酸软，听觉欠聪，脉濡，舌红苔薄。
血象：Hb 42g/L, RBC 1.02×1012/L，WBC2.0×109/L，N64%，L36%，PLT121×109/L。 10剂后血象检查正常范围，除稍头晕外其他症症明显好转，面色红润，脉象右缓大左调和，舌质偏红，苔薄，仍宗填精生血论治，上方加炙黄芪、枸札子各10g，党参15g，15剂。1月后复查Hb110g/L，RBC3.38×1012/L。随访年余，健康如常。
点评： 巨幼细胞性贫血是VitB12或叶酸缺乏所引起的贫血。本例先以西医治疗，虽有减轻，未能治愈。血液生成，来源于中焦水谷精微，又赖精血互生，精可以化血。《张氏医通》说：“气不耗，归精于肾而为精；精不泄，归精于肝而化清血“。故血液的生成与肾的关系至为密切。肾藏精，主骨生髓，通于脑，为先天之根，若肾虚精髓不充，则血液的生化不足。《内经》有“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味”的治疗原则，益肾填髓，兼顾脾土，后大补气血，填下补肾，气血的旺，竟收全功。
【经验与体会】
（一） 巨幼细胞性贫血发病缓慢，早期感觉无力，皮肤及粘膜日益苍白，活动时心悸气短，诊断方面要注意询问饮食、营养、妊娠、胃肠病变的病史，了解引起维生素B12、叶酸缺乏或减少的原因。
（二） 巨幼细胞性贫血的发病过程中可能突发血红蛋白急速下降，皮肤粘膜黄染，网织细胞增高等急性溶血现象，本属慢性过程的贫血会表现为贫血稳速加重，应考虑巨幼样变的红细胞遭破坏发生了溶血。
（三） 脾胃虚弱 吸收功能不良，影响造血物质的吸收和转化是本病发病的主要原因。 本病小儿多见，小儿为稚阴稚阳之体，继之不思饮食，进而营养低下而致血虚，形成恶性循环，故在治疗上当以去除病因，调整脾胃，调和阴阳，并强调本病不能仅靠药物，饭菜必须多样。
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